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Fc融合蛋白是指利用基因工程技术将免疫球蛋白（IgG、IgA等）的Fc段与某种具有生物学活性的功能蛋白分子融合而产生的新型蛋白。具有生物学活性的功能蛋白可以是细胞因子、毒素、受体、酶、抗原肽等。Fc融合蛋白不仅可发挥所融合蛋白的生物学活性，还具有一些抗体的性质，如可引起抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（ CDC）与抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）等。
蛋白类药物在血浆内半衰期较短，为了达到治疗效果需要大剂量给药，这样会造成严重的副作用，给患者造成巨大的负担。将功能蛋白与免疫球蛋白的Fc段融合，可以延长药物在血浆内的半衰期，降低药物的免疫原性，在疾病的诊断与治疗方面有重要的意义。
Fc融合蛋白由免疫球蛋白的Fc段与具有生物学活性的蛋白分子组成。Fc段与功能蛋白具有相对独立的结构域与功能，能够从不同角度影响融合蛋白的理化性质与生物学活性。
图1：Fc融合蛋白结构
Fc融合蛋白最主要的特点是包含Fc段，与单克隆抗体中Fc段功能类似，融合蛋白的Fc段可以起到延长功能蛋白在血浆内的半衰期、提高分子的稳定性、特异性结合体内的Fc受体,并发挥相应的生物学功能等作用。除此之外，Fc段可以特异性结合protein A，简化了Fc融合蛋白的纯化步骤，在相关生物制品的研发制备具有重要意义。
人体内的免疫球蛋白依赖于Fc段与新生Fc受体（FcRn）的结合，在FcRn的保护下，半衰期可以长达19~21d。与此类似，Fc融合蛋白也能依赖此原理延长在体内的半衰期：Fc段与FcRn的结合呈pH依赖性，在pH7.4的生理条件下，FcRn与Fc不结合；在细胞内涵体pH 6.0~6.5的酸性条件下，两者结合，从而避免了融合蛋白在细胞内被溶酶体等快速降解。除此之外，Fc段能够增大分子体积，降低肾清除率，也从一定程度上延长了半衰期。
Fc融合蛋白可以通过Fc铰链区的二硫键链接形成稳定的二聚体。通过对二硫键进行进一步的基因工程改造，还可以使Fc融合蛋白形成更加稳定的六聚体复合物。另外，Fc区域可以独立折叠，保证了分子的稳定性。
将Fc段与功能蛋白融合，可提高蛋白在哺乳动物中的表达分泌，同时Fc段可以与protein A发生特异性结合，有利于融合蛋白的纯化。
Fc融合蛋白的FC结构域可与免疫细胞表面的Fc受体结合，发挥多种生物学功能（见表1），如介导穿过胎盘和粘膜屏障、炎症反应、抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC），促进树突状细胞（DC）成熟，调节细胞因子分泌，调节B细胞增殖分化等。
表1:主要的Fc受体及相应的生物学功能
| 受体 | 抗体配基 | 细胞分布 | 配基亲和力（L/mol） | 效应 |
| FcγRⅠ（CD64） | IgG | 单核细胞、巨噬细胞等 | 107~105 | 噬菌作用，细胞激活，介导ADCC效应 |
| FcγRⅡa（CD32） | IgG | 巨噬细胞、中性粒细胞等 | <107 | 噬菌作用，脱颗粒作用，介导ADCC效应 |
| FcγRⅡb（CD32） | IgG | B细胞、单核细胞等 | <107 | 抑制细胞激活作用 |
| FcγRⅢa（CD16a） | IgG | 巨噬细胞、单核细胞等 | 2×107 | 介导ADCC效应，促巨噬细胞分泌细胞因子 |
| FcγRⅢb（CD16b） | IgG | 中性粒细胞、嗜酸细胞等 | <107 | 诱导杀菌作用 |
| FcεRⅠ | IgE | 肥大细胞、嗜碱细胞等 | >1010 | 脱颗粒作用，促炎症介质或细胞因子释放 |
| FcεRⅡ（CD23） | IgE | B细胞、T细胞等 | 106 | 调节作用 |
| FcαRⅠ（CD89） | IgA | 中性粒细胞、单核细胞等 | 2*107 | 噬菌作用，介导ADCC效应 |
| FcRn | IgG | 上皮细胞、内皮细胞 | 2*108 | 将母体IgG转运到胎儿体内；保护IgG免受降解 |
Fc融合蛋白的Fc结构域影响了融合蛋白分子的理化性质与生物学活性，而功能蛋白部分则决定了Fc融合蛋白的药理活性。功能蛋白的种类很多，可以是细胞因子、毒素、受体、酶等，其作用也各不相同。功能蛋白的作用主要有：抗炎性感染、抗病毒感染、抗瘤免疫、防止溶骨、抗移植排斥、治疗痛觉过敏、自身免疫性疾病的治疗等。
大部分Fc融合蛋白药物的作用机制为受体与配体之间的相互作用，同时辅以Fc片段的多种生物学功能。截止2014年9月，已有9种人IgG-Fc融合蛋白药物经美国食品及药品监督管理局（FDA）批准临床使用，包括治疗甲型血友病药物抗血友病因子Fc融合蛋白（Eloctate，2014）、移植排斥药物Belatacept（Nulojix，2011）、乙型血友病的药物凝血因子IXFc融合蛋白（Alprolix，2014）、年龄相关性黄斑变性药物Aflibercept（Eylea，2011）、CAPS药物Rilonacept（Arcalyst，2008）、慢性免疫性血小板减少性紫癜药物Romiplostim（Nplate，2008）、风湿性关节炎药物Abatacept（Orencia，2005）和Etanercept（Enbrel，1998）以及银屑病和移植排斥药物Alefacept（Amevive，2003）。除了上述已成功转化的临床应用的Fc融合蛋白外，有更多的Fc融合蛋白药物处于临床研究中 。
另外，Fc融合蛋白也可以作为一种新型疫苗形式，将病原体的部分抗原肽与IgG-Fc片段进行融合，诱导机体产生抗原特异性免疫应答。研究表明，HIV-1 Gag p24、gp120 V3以及流感病毒HA胞外域与小鼠IgG2a-Fc的融合疫苗，可提高小鼠抗原特异性体液免疫反应。
Fc融合蛋白较传统蛋白类药物具有多种新特性，在全世界范围内受到广泛关注，但Fc融合蛋白本身也存在许多局限，如价格昂贵、不可口服给药等。随着相关技术与理念的不断进步，Fc融合蛋白在临床治疗、医学生物研究等领域必将发挥更大的作用。
附带 解析ProteinＡ与G
提到Protein A和Protein G，相信大家并不陌生，由于它们和抗体的特异性亲和作用，所以可用于纯化抗体，免疫共沉淀实验等，其应用非常广泛，本期小编带大家仔细的认识一下Protein A和G，两者的区别以及如何从中选择。
1. Protein A
20世纪中期，Jensen发现有一种蛋白可以与人和兔血清抗体广泛结合，该蛋白于1964年首次被称为Protein A。 Protein A是一种金黄色葡萄球菌细胞壁蛋白质，分子量42KD，它能够特异性地结合多种免疫球蛋白的Fc区段而与Fab区或轻链结合很弱。天然的Protein A有5个IgG结合结构域和未知功能的非Fc结合域，结构示意图如下：
此结构的蛋白A大量结合IgG的同时，其非Fc结合域能结合部分杂蛋白，导致洗脱下来的IgG纯度不够，因此科学家利用基因工程的方法克隆Protein A的基因并进行改造，得到重组型蛋白A，其非特异性结合明显降低。重组的蛋白A经过改造后有一个C端的半胱氨酸，可以单点偶联到琼脂糖上，降低空间位阻的同时提高IgG的结合能力。一步亲和层析后样品纯度可超过90%。
2. Protein G
蛋白Ｇ来自于链球菌Ｇ族的细胞表面蛋白，是III型Fc受体，分子量为25KD，其通过类似于蛋白A的非免疫机制而结合抗体的Fc段，蛋白G与蛋白A均可结合抗体的Fc段，不同的是，蛋白G还能结合Fab段，且蛋白G可以更广泛的结合更多类型的IgG分子，多克隆IgG分子，同时蛋白G与血清蛋白结合水平低，产物纯度高，且配基脱落更低。抗体基本结构和蛋白A/G的结合位点如下图所示：
蛋白G可以纯化不能与蛋白A结合的哺乳动物抗体。重组型的蛋白G经改造后已经去除了白蛋白结合位点（血清白蛋白是抗体来源的主要污染物）及细胞表面结合位点，减少了非特异性结合。
3. Protein A 和Ｇ亲和力对比
蛋白A和蛋白G对于不同种属和不同亚型的抗体结合能力差异如下表所示，蛋白A对兔来源抗体的亲和力较高，蛋白G对于小鼠等部分哺乳动物抗体的亲和力较高。
现在对于蛋白Ａ和蛋白Ｇ，您是否有了更深入的认识呢？其实我们还有多种抗体亲和材料供选，适合于捕捉各种抗体片段的CaptoＬ，以及有更好耐碱性的MabSelect SuRe，以及高载量高性能的MabSelect PrismA。
